Isabel II fue coronada en 1843 y con su reinado se inicia una época especialmente convulsa de la historia de España.
Su llegada al poder provocó la primera de las tres guerras civiles que España sufrió en el siglo XIX, conocidas como Guerras Carlistas.
El reinado de Isabel II se caracteriza por tener gobiernos dirigidos por militares de reconocido prestigio, que son los llamados "espadones",
Los gobiernos se suceden, al igual que las ideologías, dando lugar a diferentes etapas dominadas por un partido u otro.
El primer gobierno de Isabel II estuvo dirigido por el General Narváez, que prolongará su mandato durante diez años en la llamada Década Moderada. Le sucederá el Bienio Progresista, con el General Espartero a la cabeza, al que sigue el Bienio Moderado, liderado por el General O'Donnell
En 1866, comienza a gestarse un pronunciamiento encabezado por el progresista General Prim que desembocará en 1868 en la Revolución Gloriosa, que triunfa con gran facilidad en el país y lleva a la reina al exilio en Francia.
Tras un gobierno provisional y la aprobación por las nuevas Cortes de una Constitución en 1869, se instaura como forma de gobierno una monarquía democrática, eligiéndose a Amadeo de Aosta, de la Casa de Saboya, para iniciar esta nueva dinastía.
Amadeo I inicia su reinado con un proceso independentista en Cuba, un nuevo brote de las guerras carlistas, y una situación social que no logran controlar los políticos, lo que provoca su abdicación en febrero de 1873, y se proclama la Primera República
Comienza así un periodo de gran inestabilidad que termina con el levantamiento del General Martínez Campos en Sagunto el último día de 1874, y la proclamación de Alfonso XII, hijo de Isabel II, como Rey de España.
Durante este periodo histórico, se produce el más importante proceso reformista del Ejército de todo el siglo XIX. Esta reforma reserva al Ejército tres funciones: la custodia del prestigio exterior de la Monarquía, la defensa del territorio nacional y la salvaguarda de la constitución interna del Estado.
La formación de un Ejército nacional, que sustituye al anterior de carácter real, tuvo múltiples implicaciones, como la creación de un nuevo Ministerio de la Guerra, los cambios de las distintas Armas y Cuerpos, así como la formación de otros nuevos, como es el caso de la Guardia Civil, que se crea en 1844.
Se modifican la enseñanza militar y el acceso a la oficialidad, y hay una preocupación prioritaria por el sistema de quintas, que se intenta regular prometiendo su eliminación. Los distintos conflictos bélicos surgidos hacen imposible el cumplimiento de esta promesa, acarreando graves consecuencias sociales.
En 1843 se unifican las banderas, utilizándose por primera vez la bandera rojigualda y la marcha de granaderos como emblemas nacionales. Se modifica la uniformidad, y se crea la Orden del Mérito Militar, para premiar el valor y el mérito en distintos empleos.
El armamento utilizado por el Ejército evoluciona notablemente. El arma de fuego sufre importantes cambios y se impone al arma blanca;
aparece el rayado interior de las ánimas de los cañones, lo que permite aumentar la distancia de tiro eficaz; también aparece la capsula de pólvora, gracias a la cual se unifica la carga necesaria para un disparo y el uso de los fusiles bajo la lluvia.
El avance de la artillería hace que los sistemas de fortificación empleados desde el Renacimiento sean inútiles, por lo que se elabora un proyecto de defensa para el territorio español.
Los conflictos bélicos de este periodo se desarrollan en los escenarios más variados. En la Península el Ejército participa en las Guerras Carlistas y en el levantamiento cantonal de 1873.
En Cuba se inicia el conflicto independentista. Además son muchas las expediciones que se realizan a lugares como, Cochinchina, Méjico, y algunos países africanos, etc., con fines políticos y para defender los intereses del país.
No menos importantes son las aportaciones de los médicos militares. Ramón y Cajal, Fernando Weyler Laviña, y Nicasio Landa, que participan en el campo de la investigación, la prevención y tratamiento de las enfermedades infecciosas y en la constitución de la Cruz Roja. Esta Sala cuenta con objetos pertenecientes a Ramón y Cajal durante su intervención en la Guerra de Cuba como médico militar.
Los ingenieros militares jugaron un importante papel en el trazado de la red ferroviaria, y en el desarrollo de las comunicaciones. El cuerpo de Artillería construyó los dos primeros altos hornos que funcionaron en España.
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