Regra dos Cinco e suas extensões para análise de drug-likeness

Nesse vídeo, tratamos da importância para o processo de descoberta e desenvlvimento de fármacos em se estabelecer critérios e propriedades que nos auxiliem a prever o quanto uma molécula é similar a um fármaco (drug-likeness) em relação a biodisponibilidade oral. Nesse contexto, Para isso foi desenvovida a Regra dos 5 (Ro5), também chamada de Regra de Lipinski, que relaciona propriedades físico-químicas simples com MM, logP e ALH e DLH à capacidade da molécula em ser permeável pelas membranas.

OBS - ERRATA:
04:21 Regra dos 5 (Ro5) - Na figura, o correto é ALH menor ou igual a 10; DLH menor ou igual a 5, como falado.

As vantagens e desvantagens dessa abordagem foram destacadas, bem como a existência de outras extensões (filtros) que foram desenvolvidos para complementar a Ro5, tais como as extensões de Veber, ghose, Egan e Muegge. Em seguida, relacionamos as principais propriedades utilizadas nesses filtros com a permeabilidade pelas membranas e, consequentemente, com a biodisponibilidade oral. Por fim, em um tutorial utilizando a plataforma SwissADME, comparou-se os perfis de absorção e biodisponibilidade oral dos fármacos captopril e lisinopril, tendo como base o painel de biodisponibilidade, as propriedades físico-químicas e parâmetros de drug-likeness calculados pela referida plataforma.

Plataformas/Base de dados online:
SwissADME: http://www.swissadme.ch/
DrugBank: https://www.drugbank.ca/

Referências
Wermuth, Camille Georges, ed. The practice of medicinal chemistry. Academic Press, 2011. 3a edição. Cap 12.
Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V. (2017). SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific reports, 7, 42717.
Jia, C.-Y., Li, J.-Y., Hao, G.-F., & Yang, G.-F. (2019). A drug-likeness toolbox facilitates ADMET study in drug discovery. Drug Discovery Today. doi:10.1016/j.drudis.2019.10.014 
A decade of drug-likeness. Nature Reviews Drug Discovery. 2007;6(11):853-853. doi:10.1038/nrd2460.
Lipinski, CA et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 23, Issues 1–3, 1997, Pages 3-25. https://doi.org/10.1016/S0169-409X(96...
Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J Med Chem. 2002 Jun 6;45(12):2615-23. doi: 10.1021/jm020017n. PMID: 12036371.
Ghose, A. K., Viswanadhan, V. N., & Wendoloski, J. J. (1999). A Knowledge-Based Approach in Designing Combinatorial or Medicinal Chemistry Libraries for Drug Discovery. 1. A Qualitative and Quantitative Characterization of Known Drug Databases. Journal of Combinatorial Chemistry, 1(1), 55–68. doi:10.1021/cc9800071 
Egan, W. J., Merz,, K. M., & Baldwin, J. J. (2000). Prediction of Drug Absorption Using Multivariate Statistics. Journal of Medicinal Chemistry, 43(21), 3867–3877. doi:10.1021/jm000292e 
Muegge, I., Heald, S. L., & Brittelli, D. (2001). Simple Selection Criteria for Drug-like Chemical Matter. Journal of Medicinal Chemistry, 44(12), 1841–1846. doi:10.1021/jm015507e 

Imagens:
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