Патология Роббинса
ГЛАВА 5 - Генетические заболевания
Гены и болезни человека -
В исследовании «Гены и болезни человека» изучается генетическая основа заболеваний человека, которые встречаются гораздо чаще, чем принято считать, с предполагаемой частотой 670 на 1000 человек в течение жизни. Эти заболевания в целом подразделяются на три группы: заболевания, вызванные мутациями в отдельных генах с выраженными эффектами (менделевские заболевания), хромосомные заболевания и сложные мультигенные (мультифакториальные) заболевания. Последние, вызванные взаимодействием множества вариантов генов (полиморфизмов) и факторов окружающей среды, являются наиболее распространенными и включают такие заболевания, как атеросклероз и сахарный диабет.
Мутация определяется как постоянное изменение ДНК. Основные типы мутаций включают:
1. Точечные мутации (замена одного основания) в кодирующих последовательностях, которые могут быть миссенс-мутациями (замена одной аминокислоты, например, при серповидноклеточной анемии) или нонсенс-мутациями (созданием преждевременного стоп-кодона, например, при β
0
-талассемии).
2. Делеции и инсерции. Если число оснований не кратно трём, это приводит к мутации со сдвигом рамки считывания (например, при болезни Тея-Сакса или аллеле ABO O).
3. Мутации с тринуклеотидными повторами, характеризующиеся амплификацией трёхнуклеотидной последовательности, которые носят динамический характер (например, при синдроме ломкой Х-хромосомы).
4. Мутации в некодирующих последовательностях (промоторах, энхансерах, интронах), которые нарушают транскрипцию или сплайсинг. Менделирующие нарушения и типы наследования
Менделирующие нарушения возникают в результате мутаций в отдельных генах со значительными эффектами и наследуются по классическим схемам.
• Аутосомно-доминантные нарушения (АД): проявляются в гетерозиготном состоянии. Часто связаны с дефектами рецепторов (например, семейная гиперхолестеринемия/СГ) или структурных белков (например, синдром Марфана, несовершенный остеогенез). Эти нарушения могут характеризоваться неполной пенетрантностью (ген присутствует, но признак не проявляется) или вариабельной экспрессивностью (различные фенотипические проявления у носителей).
• Аутосомно-рецессивные нарушения (АР): возникают при мутациях обоих аллелей гена. Часто связаны с дефектами ферментов (врожденными нарушениями метаболизма). Проявление, как правило, более равномерное, и часто наблюдается полная пенетрантность.
• Заболевания, сцепленные с Х-хромосомой: почти все являются рецессивными и проявляются у мужчин (гемизиготных). Гетерозиготные женщины обычно защищены от этого заболевания благодаря случайной инактивации одной Х-хромосомы.
Биохимические и молекулярные основы моногенных заболеваний
Последствия моногенных дефектов классифицируются по типу пораженного белка:
1. Дефекты ферментов: дефицит приводит к нарушению метаболизма. Последствия включают накопление токсичных субстратов (например, при галактоземии и лизосомных болезнях накопления) или дефицит необходимого конечного продукта (например, альбинизм).
2. Дефекты рецепторов и транспортных систем: ярким примером является семейная гиперхолестеринемия (СГ), как правило, аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене рецептора ЛПНП (LDLR) (85% случаев). Это нарушает печеночный клиренс ЛПНП, повышая уровень холестерина в плазме и приводя к преждевременному атеросклерозу. 3. Изменения неферментных белков:
◦ Синдром Марфана (СМ) обусловлен дефектами фибриллина-1 (FBN1). Фибриллин-1 обеспечивает структурную поддержку соединительных тканей (скелета, связок, аорты, глаза) и контролирует биодоступность TGF-β. Клинические признаки включают расширение/расслоение аорты и двусторонний подвывих хрусталика (эктопию хрусталика).
◦ Синдромы Элерса-Данлоса (СЭД) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутациями, влияющими на синтез или структуру коллагена. К общим признакам относятся хрупкая, гиперэластичная кожа и гипермобильность суставов.
Лизосомные болезни накопления (ЛБН) и гликогенозы
ЛБН — это наследственные дефициты ферментов, которые приводят к накоплению нерастворимых, частично деградировавших метаболитов в лизосомах.
• Болезнь Тея-Сакса (ганглиозидоз GM2) вызывается тяжёлым дефицитом гексозаминидазы А, что приводит к накоплению ганглиозида GM2 в нейронах, вызывая тяжёлые неврологические нарушения и смерть в возрасте от 2 до 3 лет.
• Болезнь Гоше (БГ) — наиболее распространённая ЛСД, развивающаяся вследствие дефицита глюкоцереброзидазы и накопления глюкоцереброзида в фагоцитарных клетках (клетках Гоше), что приводит к гепатоспленомегалии и эрозии костей при болезни Паркинсона I типа. Она также тесно связана с болезнью Паркинсона.
• Мукополисахаридозы (МПС) возникают в результате нарушения распада мукополисахаридов, что приводит к их накоплению во многих тканях (например, синдром Хёрлер).
Болезни накопления гликогена (гликогенозы) связаны с наследственным дефицитом ферментов, участвующих в синтезе или распаде гликогена. Они сгруппиро...
Информация по комментариям в разработке