Патология Роббинса
ГЛАВА 5 - Генетические заболевания
Заболевания, связанные с одним геном, с неклассическим типом наследования -
Категория заболеваний, связанных с одним геном, с неклассическим типом наследования охватывает заболевания, характер наследования которых отклоняется от классических менделевских принципов. Эта группа подразделяется на четыре основных типа: заболевания, вызванные мутациями тринуклеотидных повторов, мутации в митохондриальных генах, заболевания, связанные с геномным импринтингом, и заболевания, связанные с гонадным мозаицизмом.
Заболевания, вызванные мутациями тринуклеотидных повторов
Эти заболевания, многие из которых являются нейродегенеративными, связаны с экспансией нестабильных тринуклеотидных повторов (часто содержащих G и C) выше определенного порогового значения, что нарушает функцию генов. Восприимчивость к экспансии часто сильно зависит от пола передающего родителя; например, при синдроме ломкой Х-хромосомы (СЛХ) экспансия происходит во время оогенеза, а при болезни Гентингтона – во время сперматогенеза. Тринуклеотидные повторы вызывают заболевания посредством трёх механизмов:
1. Потеря функции (например, FXS), обычно из-за транскрипционного подавления, когда повторы находятся в некодирующих областях.
2. Токсическое усиление функции в результате изменения структуры белка (например, болезнь Гентингтона и спиноцеребеллярные атаксии), возникающее при экспансии, затрагивающей кодирующие области (полиглутаминовые тракты).
3. Токсическое усиление функции, опосредованное РНК (например, синдром тремора/атаксии, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой), наблюдаемое при поражении некодирующих областей.
Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) является наиболее распространённой генетической причиной умственной отсталости у мужчин после синдрома Дауна. Он обусловлен экспансией CGG-повторов в 5'-нетранслируемой области гена FMR1 (семейная умственная отсталость 1) на участке Xq27.3. У здоровых людей количество повторов составляет от 6 до 55. • Премутации (от 55 до 200 повторов) передаются как нормальным мужчинам-носителям, так и женщинам-носителям.
• Полные мутации (от 200 до 4000 повторов) приводят к развитию синдрома ломкой кисти (ЛХС). Полная мутация вызывает аномальное метилирование и подавление транскрипции гена FMR1, что приводит к отсутствию белка FMRP (белка FMR-1). FMRP, в большом количестве присутствующий в мозге и яичках, регулирует синтез белка в синапсах, а его отсутствие приводит к потере синаптической пластичности, необходимой для обучения и памяти.
• Необычный тип наследования (например, антиципация) обусловлен тем, что премутации, хотя и остаются в значительной степени стабильными при передаче от мужчин-носителей, часто амплифицируются до полных мутаций во время оогенеза у женщин-носителей, что приводит к значительно более высокому риску развития заболевания в последующих поколениях (например, у внуков мужчин-носителей). У мужчин с этим заболеванием обычно наблюдается выраженная умственная отсталость, длинное лицо, большие оттопыренные уши и макроорхидизм. Мутации в митохондриальных генах
Митохондриальная ДНК (мтДНК) наследуется исключительно от матери, поскольку зигота получает свои митохондрии исключительно из яйцеклетки. Дочери, но не сыновья, передают мтДНК своему потомству. Поскольку мтДНК кодирует ферменты дыхательной цепи, мутации в первую очередь затрагивают метаболически активные органы, такие как центральная нервная система, скелетные мышцы, сердечная мышца, печень и почки.
• Гетероплазмия: в тканях могут присутствовать как копии дикой, так и мутантной мтДНК.
• Пороговый эффект: заболевание проявляется только при наличии минимального количества мутантных мтДНК. Наследственная оптическая нейропатия Лебера является прототипом, проявляясь прогрессирующей двусторонней потерей центрального зрения, как правило, в возрасте от 15 до 35 лет.
Геномный импринтинг
Геномный импринтинг — это эпигенетический процесс, при котором существуют функциональные различия между материнскими и отцовскими аллелями определенных генов, что приводит к избирательному транскрипционному подавлению одного аллеля (импринтингу) во время гаметогенеза. Таким образом, индивидуум полагается только на одну функциональную копию.
Синдром Прадера-Вилли (СПВ) и синдром Ангельмана (СЭ): оба заболевания локализуются в одном и том же хромосомном регионе 15q11.2-q13, демонстрируя эффект родительского происхождения.
• СПВ (в 65–70% случаев) возникает в результате делеции отцовской копии региона, поскольку соответствующая материнская копия обычно импринтируется (сайленсируется). СПВ характеризуется умственной отсталостью, гипотонией, выраженной гиперфагией, ожирением и гипогонадизмом. • Синдром Аспергера (СА) возникает в результате делеции материнской копии, поскольку соответствующая отцовская копия обычно импринтируется. Поражённый ген — UBE3A. У пациентов с СА наблюдаются умственная отсталость, судороги, атаксическая походка и неуместный смех («счастливые куклы»). Эти синдромы также могут быть результатом насл...
Информация по комментариям в разработке