Em 24 de dezembro de 2012, Jake Muller, um mercenário do Exército de Libertação da nação eslava meridional de Edonia e filho do bio-terrorista Albert Wesker, foge das autoridades durante um dos ataques bio-terroristas. Jake cria uma parceria com Sherry Birkin, uma agente da Division of Security Operations (DSO) e sobrevivente de Raccoon City.
Ao mesmo tempo, Chris Redfield, capitão da Bio-terrorism Security Assessment Alliance (BSAA), e a sua equipe (incluindo o atirador furtivo Piers Nivans e o perito em demolições Finn Macaulay), lutam contra as Armas Bio-Orgânicas (BOWS) e contra os J'avo. No entanto são atacados por Ada Wong (que na verdade é sua clone Carla Radames), uma agente da Neo-Umbrella, que mata a maior parte da equipa BSAA usando um dispositivo que injecta o recentemente desenvolvido vírus-C, transformando-os em monstros, excepto Chris e Piers. Como consequência deste acontecimento, Chris auto exila-se, passando tempo a beber num bar. Entretanto, a extracção de Sherry e Jake de Edonia pela BSAA é sabotada por um BOW com o nome de código 'Ustanak', forçando o par a despenhar-se nas montanhas onde eventualmente serão capturados por Carla e feitos prisioneiros.
Em Junho de 2013, o presidente dos Estados Unidos, Adam Benford, decidiu revelar a verdade por detrás do que aconteceu no incidente de 1998 na cidade de Racoon, com a esperança de acalmar o actual ressurgimento de actividades bioterroristas. Junto a ele está o seu amigo pessoal e sobrevivente do incidente de Racoon, Leon S. Kennedy, junto com a sua nova companheira Helena Harper, mas quando o local onde se encontram sofre um ataque bioterrorista, Leon é forçado a confrontar o presidente agora infectado acabando por o matar. Helena leva Leon até à Catedral de Tall Oaks, no centro do surto de zumbis, com a intenção de salvar a sua irmã Deborah. Quando conseguem chegar a Deborah, ela já tinha sido infectada com o vírus-C, sendo forçada a matar a própria irmã. Pelo caminho os dois encontram á verdadeira Ada e Helena acaba por revelar a Leon que ela foi chantageada pelo assessor da Segurança Nacional, Derek Clifford Simmons, para o ajudar no assassinato do Presidente Benford. Helena também revela a ligação de Simmons com a Neo-Umbrella. Pouco depois de escaparem da Catedral, Tall Oaks é destruída por um ataque aéreo. Leon e Helena então decidem perseguir Simmons até Lanshiang, China, enquanto fingem as suas mortes com a ajuda de Ingrid Hunnigan. Enquanto isso, Jake e Sherry conseguem escapar do cativeiro em Lanshiang. Enquanto isso, Chris volta para a BSAA com Piers e uma nova equipa, chegando a Lanshiang sob a ameaça de um ataque bio-terrorista. Chris recupera de sua perda de memória causada por trauma físico durante a missão na Edonia e parte numa vingança contra Carla, resultando em várias mortes na sua equipe. Quando Chris e Piers finalmente cercam Carla, Leon intervém ; pensando que ela era a verdadeira Ada. Depois de serem informados por Leon, Chris e Piers perseguem Carla até um porta-aviões, destruindo mísseis carregados com o vírus-C, enquanto um assassino, aparentemente, mata Carla.
Leon, Helena, Sherry e Jake enfrentam Simmons acerca do seu envolvimento nos focos da doença,enquanto um J'avo, aplica uma vacina do vírus no pescoço de Simmons, aí Sherry, secretamente, entrega a Leon os dados médicos de Jake, para o caso de ser capturada. Leon e Helena encurralam Simmons em cima de um comboio, onde este confessa que matou o Presidente para o impedir de revelar a verdade sobre Raccoon City, o que levou a que os Estados Unidos perdessem a sua autoridade então, Simmons vira um monstro. Os dois derrotam um Simmons mutante enquanto Sherry e Jake são capturados. Ao tentarem sair da cidade, Leon e Helena são avisados por Chris que um míssil foi lançado, mas que é tarde demais para o parar. Leon então revela a Chris a verdadeira identidade de Jake e ambos (Chris e Piers) partem para uma remota plataforma petrolífera, na tentativa de resgatar Jake e Sherry. Com a ajuda de verdadeira Ada, Leon e Helena finalmente conseguem matam Simmons pela segunda vez, antes de escaparem com as provas dadas por Ada sobre os crimes de Simmons, provas essas que também ilibam Helena.
Na plataforma petrolífera, Chris e Piers dirigem-se para níveis inferiores, e conseguem libertar Jake e Sherry, antes de prevenirem um ataque em larga escala de BOW a partir daquela localização. Quando se encontram por instantes, Jake tenta matar Chris, mas resiste à tentação, dizendo que há coisas mais importantes do que a sua sede de vingança. Jake e Sherry conseguem matar 'Ustanak' durante a fuga, e recuperam uma boa provisão de vacinas contra o vírus-C, enquanto Chris e Piers lutam contra Haos, o anfitrião BOW. Gravemente ferido e numa tentativa desesperada de salvar Chris, Piers injecta-se com uma amostra do vírus-C, para ajudar a mudar o rumo que a batalha estava a ter, derrotando Haos temporariamente antes de evacuarem.
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