Charlas IFLYSIB - Pedro Lowenstein - 11/12/2020 - Auto-organización de los tumores cerebrales

Título: Auto-organización de los tumores cerebrales (corrientes oncológicas o oncostreams): desde la histología, a los modelos matemáticos, y nuevos tratamientos clínicos.

Expositor: Pedro Lowenstein MD, PhD (UBA, Buenos Aires)
Departamento de Neurocirugía, University of Michigan Medical School, Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, University of Michigan Medical School, y Departamento de Ingeniería Biomédica, Facultad de Ingeniería, University of Michigan, Ann Arbor, USA

Resumen:
Aún luego de largas investigaciones no se ha podido contestar la pregunta de si el cáncer es un acúmulo aleatorio de células o un tejido organizado. La importancia de la respuesta a esta pregunta radica en que si los tumores fuesen efectivamente tejidos con una organización peculiar, potenciales tratamientos podrían estar dirigidos a desarmar esta organización, en lugar de dirigir los tratamientos a matar células individuales. Una característica tumoral que ha sido caracterizada y muy estudiada en los últimos anios ha sido la heterogeneidad tumoral. La heterogeneidad tumoral indica que, independientemente de donde se estudie una parte del tumor, éste estará formado por una multiplicidad de tipos celulares, características moleculares, y diferenciaciones funcionales. Sin embargo, en qué medida la heterogeneidad está dada por características dinámicas del tumor no ha sido estudiado. En esta charla discutiré que los tumores malignos de cerebro están formados por áreas de motilidad colectiva auto-organizada. Hemos descripto a estas áreas como oncostreams, o corrientes tumorales. A nivel histológico, las corrientes tumorales son fascículos multicelulares formados por células elongadas y alineadas y de morfología mesenquimal. Su densidad correlaciona positivamente con la malignidad tumoral. Usando microscopia confocal de slices tumorales vivos pudimos descubrir las características dinámicas de las corrientes tumorales. Gracias a tests estadísticos de probabilidad pudimos identificar la existencia de tres tipos dinámicos de corrientes tumorales: corrientes propiamente dichas (streams), o bandadas (flocks), y enjambres. La diferencia radica en que el movimiento celular en las corrientes es bidireccional, el de las bandadas es unidireccional, y el de los enjambres no tiene dirección prioritaria. Pudimos demostrar también que las corrientes tumorales sirven para transportar otras células a través de la masa tumoral. De esta manera, las corrientes tumorales sirven para ayudar en la formación de la heterogeneidad tumoral, ya que distribuyen células provenientes de diversos clones a través del tumor. Estudios moleculares también nos han permitido determinar las características moleculares de las corrientes tumorales e identificar proteínas que se expresan preferencialmente en las corrientes comparando con tejido tumoral circundante. La manipulación genética de estas proteínas nos ha permitido demostrar que su falta inhibe la formación de corrientes tumorales y retrasa el crecimiento tumoral. Finalmente, para determinar si la polarización de las células es compatible con parámetros de auto-organización, construimos un modelo de entropía máxima consistente con las correlaciones locales experimentales. El objetivo es determinar si las interacciones locales pudieran explicar el orden a mayores escalas. Los resultados del modelo de entropía máxima y la posible existencia de criticalidad será discutida. En resumen concluimos que los gliomas son tejidos auto-organizados, que los oncostreams contribuyen a la malignidad de los tumores, y que su eliminación podría ser usada como un nuevo tratamiento para el cáncer.