解讀新英格蘭醫學雜誌的DESTINY-Breast03研究 優赫得治療乳癌新希望(上集)

乳癌是全世界女性中最常見和最致命的癌症。大約有20%的女性乳癌患者的腫瘤過表達HER-2。雖然HER-2的標靶療法改善了HER2陽性乳癌患者的疾病結局，但對於局部晚期或轉移性疾病，HER2標靶療法仍然無法治癒該類患者，且大多數患者最終都會發展成疾病惡化。

新診斷HER2陽性轉移性乳癌的標準治療是抗HER2雙標靶藥物(trastuzumab+pertuzumab）與紫杉醇類化療的聯合治療。如EMILIA試驗結果所示，對於這樣的治療以後變成疾病又惡化的患者，標準二線的治療是T-DM1，在該試驗中，T-DM1的治療可使中位無進展生存期延長到9.6個月，中位總生存期增加至30.9個月。

優赫得是一種抗體-藥物偶聯物(簡稱為ADC)，由可裂解的四肽連接子連結了拓撲異構酶Ⅰ抑制劑(即所謂的載藥，也就是化療藥物)與人類抗HER2單株抗體trastuzumab相所構成。其獨特的設計使其藥物與抗體的比例(ADR)穩定且為8，從而提供有效的細胞毒殺性載藥的載體，該載藥可以被癌細胞中過度表達的溶酶體酶內化後，進行選擇性的裂解，這一過程可以因此減少載藥的全身毒性作用。因此，高效能的載藥在過度表達HER2的腫瘤細胞中會特異性地釋放，進而誘導DNA的損傷，且可以通過細胞毒殺性載藥的優質膜通透性，產生旁觀者效應，誘導目標作用之腫瘤細胞和鄰近腫瘤細胞都凋亡。


第二期的DESTINY-Breast01研究證實，在既往接受過大量治療的HER2陽性轉移性乳癌患者中，優赫得具有持久的抗腫瘤活性。且該研究的結果導致優赫得被加速批准用於治療HER2陽性轉移性乳癌患者，而且要求這些轉移性乳癌患者既往已經接受過2種以上的抗HER2標靶藥物的治療方案。在該研究中，優赫得組患者的總體治療緩解率有60.9%，中位無進展生存期為16.4個月；這些結果表明，優赫得的療效顯著超過了現有的針對HER2乳癌的治療方案，並支持接下來對優赫得和T-DM1直接進行比較性的臨床試驗。接下來闡述了進行中的3期DESTINY-Breast03試驗的第一期其中分析的結果。

DESTINY-Breast03試驗是一項3期、多中心、開放標籤、隨機、活性對照的臨床試驗，在HER2陽性、不可切除或轉移性乳癌患者中，對優赫得和T-DM1治療的療效和安全性進行了評估；要求這些晚期或轉移性乳癌患者接受一線Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療的治療期間或之後出現疾病惡化，或者在使用含有Trastuzuma與紫杉醇類化療之術前的輔助或是術後輔助治療後6個月內出現疾病惡化。我們以1∶1的比例將患者隨機分組，分別接受優赫得和T-DM1的藥物治療。隨機化利用基於網路的交互系統進行，並根據荷爾蒙受體狀態（陽性或陰性）、既往是否使用pertuzumab的治療情況和是否有內臟轉移疾病做分層。如果患者具備有臨床上穩定的、且過去已經接受過治療的腦轉移的患者則符合納入條件。

1998年，標靶藥物Trastuzuma( 曲妥珠單抗)的出現正式改寫了人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳癌患者的命運。賀癌寧（Trastuzumab emtansine/T-DM1/Kadcyla/恩美曲妥珠單抗）是抗HER2標靶藥物Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療後疾病仍然惡化的HER2陽性轉移性乳癌患者現行的標準治療。而新型HER-2之ADC(抗體-化療複合體藥物)的優赫得(Enhertu/Trastuzumab derutexan/德曲妥珠單抗/T-DXd）目前FDA核准已經可以用於先前接受過trastuzumab和pertuzumab的治療，並且在接受T-DM1治療後出現疾病仍然惡化的HER2陽性、局部晚期或轉移性乳癌患者。


DESTINY-Breast03的研究是一項3期、多中心、開放標籤、隨機性的臨床試驗，在過去已經接受過抗HER2標靶藥物Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療後疾病仍然惡化的HER2陽性轉移性乳癌患者中，比較了優赫得與T-DM1的療效和安全性。研究主要終點是無進展生存期（通過獨立審核委員會確定），次要終點包括總生存期、客觀緩解率和安全性。


收錄了524例接受隨機分組的患者中，在優赫得治療組與T-DM1組中，12個月時生存且無疾病進展的患者百分比分別為75.8%和34.1%（疾病惡化或全因性死亡的風險比為0.28）。在優赫得治療組與T-DM1組中，12個月時的患者存活百分比分別為94.1%和85.9%（死亡的風險比為0.55）。在優赫得治療組與T-DM1組患者中，總體客觀緩解率（包括了腫瘤完全緩解或部分緩解）率分別為79.7%和34.2%。在優赫得治療組與T-DM1組中，發生任何級別的藥物相關不良事件發生率分別為98.1%和86.6%，嚴重等級藥物相關不良事件發生率分別為45.1%和39.8%。在優赫得治療組與T-DM1組中，判定為藥物相關間質性肺疾病或肺炎發生率分別為10.5%和1.9%；這些事件均不是4級或5級的事件。

在HER2標靶藥物Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療後疾病仍然惡化的HER2陽性轉移性乳癌患者中，優赫得治療與T-DM1組患者相比，優赫得治療組的疾病惡化或死亡的風險較低。但優赫得治療組與間質性肺疾病和肺炎的副作用有相關。


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