Скачать или смотреть CRISTALIZACIÓN: Por Qué Define TODO (PSD, Morfología, Polimorfo) + Caso 1.6M€ 🔬⚠️

Cristalizas mal → PSD equivocado → no seca → no fluye → no tableta → 2M€ perdidos.

La cristalización define TODO lo que viene después.

Hoy inicio la serie CRISTALIZADORES con los fundamentos y la historia de un batch donde enfriaron demasiado rápido, cristalizó el polimorfo equivocado (5× menos soluble), cero biodisponibilidad, 1.6 millones de euros perdidos.

POR QUÉ LA CRISTALIZACIÓN LO DEFINE TODO:

80% APIs son sólidos cristalinos (no secas directamente de reacción)

Controla 4 aspectos SIMULTÁNEOS:

1. PSD (Tamaño Partícula):
50 μm vs 200 μm = diferencia radical
50 μm: seca rápido (2h) pero cohesivo, ángulo 45°
200 μm: seca lento (8h) pero fluidez excelente (ángulo 30°)
NO corriges después (molienda empeora, granulación cara)
Se define AQUÍ

2. Morfología (Forma Cristales):
Agujas: entrelazan, fluidez pobre (40-50°), filtración lenta
Placas: regular fluidez (35-40°), compresibilidad buena → ideal tabletas
Cubos: fluidez excelente (25-35°), todo fácil downstream
Se define por solvente + supersaturación

3. Polimorfo (MÁS PELIGROSO):
Misma fórmula química, DIFERENTE empaquetamiento moléculas
Solubilidad difiere 5-50×
Biodisponibilidad proporcional a solubilidad
Forma equivocada = medicamento NO funciona
FDA/EMA regulan: cambio = revalidación clínica completa

4. Pureza:
Cristalización = purificación más potente
API cristaliza puro, impurezas quedan en licor madre
95% → 99.5% (una etapa)

FUNDAMENTOS - SUPERSATURACIÓN:

Solubilidad y temperatura:
20°C: 10 g/L, 80°C: 50 g/L (5× más soluble a caliente)
Disuelves 50g a 80°C, enfrías a 20°C
40 g/L EXCESO = supersaturación

3 ZONAS CRÍTICAS:

1. Insaturada: Debajo curva solubilidad, no cristaliza

2. METAESTABLE (CLAVE):
Supersaturado pero NO nucleas espontáneamente
Cristales existentes CRECEN
NO forman cristales nuevos
Zona de crecimiento sin nucleación

3. Lábil:
Supersaturación TAN alta
Nucleación primaria espontánea
Millones de cristales pequeños simultáneos

Control del arte:
Cristales GRANDES: mantenerse en zona metaestable + añadir seeds
Accidental zona lábil: nucleación masiva
Resultado: D50 30 μm vs 200 μm

Trade-off fundamental:
Muchos núcleos + poco crecimiento = PEQUEÑOS
Pocos núcleos + mucho crecimiento = GRANDES
Controlas con velocidad enfriamiento:
Enfriamiento rápido → zona lábil → pequeños
Enfriamiento lento → zona metaestable → grandes

NUCLEACIÓN VS CRECIMIENTO:

Nucleación (formación nuevos cristales):
Primaria: primeros cristales desde solución
Secundaria (DOMINANTE industrial): cristales existentes generan nuevos núcleos por colisión/cizalladura

Crecimiento: Moléculas se añaden a cristal existente, capa por capa, velocidad proporcional supersaturación.

MORFOLOGÍA CRISTALINA:

Hábito (forma externa):
Agujas (aciculares): L/W mayor 5:1, muy alargados
Placas (laminares): planas, finas
Prismáticos: alargados menor 3:1
Cúbicos/equiantes: dimensiones similares

Qué define morfología:
Solvente (CRÍTICO): etanol → agujas, acetona → placas
Supersaturación: Alta → agujas, Baja → placas/cubos

Impacto downstream:
Agujas: fluidez POBRE (40-50°), filtración LENTA
Placas: fluidez regular (35-40°), ideal tabletas
Cubos: fluidez EXCELENTE (25-35°), IDEAL si alcanzable

POLIMORFOS:

Concepto: Misma fórmula, DIFERENTE empaquetamiento 3D moléculas. Como diamante vs grafito (ambos carbono puro). Propiedades TOTALMENTE diferentes.

Ejemplo API:
Forma I: agujas, solubilidad 10 mg/mL, mp 180°C
Forma II: placas, solubilidad 2 mg/mL, mp 160°C
5× menos soluble = NO funciona clínicamente

LECCIÓN: Cristalización parece simple: disuelve, enfría, filtra. Realidad: complejidad ENORME. Fallo pequeño (válvula atascada) → desastre. Control estricto + monitoreo continuo + entendimiento termodinámica/cinética = OBLIGATORIO.

PRÓXIMO VÍDEO: AGITADORES (Factor MÁS Subestimado). Ancla, hélice, turbina Rushton, PBT. Impacto específico en PSD/morfología. Historia: piloto perfecto con PBT, scale-up con Rushton → agujas rotas, 500k€ perdidos.

¿Trabajas con cristalización? ¿Has tenido problemas con polimorfos? ¡Cuéntame!

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