Скачать или смотреть ¡LLEGAN LOS ANTIVIRALES DE PFIZER! PF-07321332 y PF-07304814

¡Llegan los antivirales!

Para finales de año se esperan dos antivirales muy prometedores, Aplidin de PharmaMar y el PF-07321332 de Pfizer.

Pfizer comenzó la fase I en marzo, así que pronto habrá resultados y si todo sale bien estará disponible a finales de año, según declaraciones de la farmacéutica.

Vamos a comentar algunos detalles sobre el PF-07321332 desarrollado de forma específica para inhibir la proteasa 3CL-Pro del SARS-CoV-2. La proteasa es un enzima que tiene por misión romper ciertos enlaces de la poliproteína que se genera después de la traducción del material genético viral en el ribosoma. Esta poliproteína debe trocearse para dar lugar a los fragmentos que componen las proteínas virales.

Este enzima es uno de los blancos farmacológicos más interesantes, al ser específica del virus y no estar presente en nuestro organismo su inhibición no nos afectará, pero impedirá replicación viral.

El antiviral diseñado por Pfizer presenta un anillo lactama encargado de llenar el bolsillo S1 del centro activo. El nitrilo es atacado por el azufre de la cisteína-145 generando un enlace covalente que da gran estabilidad a la unión. Los bolsillos S2 y S4 son ocupados por el grupo tert-butilo y la amida trifluorometil sustituida.

Casi todos los inhibidores propuestos utilizan un grupo aldehído en lugar del nitrilo. El aldehído presenta mucha mayor reactividad y es más fácilmente atacado por el azufre de la cisteína, pero es posible que Pfizer se haya decantado por el nitrilo para minimizar efectos secundarios del fármaco.

En otro post comentaré algunos detalles del Aplidin, cuyo mecanismo de acción es totalmente diferente y no depende de las variantes virales.
https://stm.sciencemag.org/content/12...
https://en.wikipedia.org/wiki/3C-like...
https://www.pfizer.com/news/press-rel...

Pfizer está desarrollando dos, el que comenté en el post anterior que es oral, en pastilla, y otro que está en fase preclínica y será inyectable, destinado a personas que tengan que ingresar en el hospital.

Ya puestos voy a comentar un par de cosas sobre el antiviral inyectable. Pfizer lo llama PF-07304814 y es un profármaco que se transforma en el principio activo por la acción del enzima fosfatasa alcalina que tenemos en nuestras células. Este enzima hidroliza el grupo fosfato dejando un grupo alcohol. En este antiviral el enlace covalente que lo mantiene unido firmemente al centro activo se forma por ataque de la Cisteína-145 a la cetona con formación de un tiohemiacetal. Además existen numerosas interacciones entre restos polares de los aminoácidos que rodean el centro activo y zonas polares del antiviral. Es probable que a finales de año o principios del próximo tengamos un antiviral específico en pastilla, para tomar si empezamos a tener síntomas de la enfermedad, y otro inyectable en caso de que la evolución sea hacia la gravedad.

Estos antivirales serán un complemento en caso de que la vacuna no nos proteja. Pero debemos tener claro que lo verdaderamente seguro y efectivo es protegernos de la enfermedad mediante la vacunación. Si tenemos que utilizar el antiviral significa que hemos enfermado y ya es inevitable la lucha entre nuestro sistema inmunológico y el virus. La vacuna evita esta lucha enseñando previamente al sistema inmunitario las tácticas de guerrilla que permiten vencer al virus con un mínimo esfuerzo.
https://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077...
https://es.wikipedia.org/wiki/Fosfata...
https://www.rcsb.org/3d-view/2GZ9/1
https://www.rcsb.org/3d-view/6lu7