DMF seção 3.2.S.3 - Caracterização

A seção 3.2.S.3 é dividida em duas partes - a elucidação da estrutura, e logo depois uma das partes mais importantes do DMF, o capítulo de impurezas.
Na elucidação da estrutura, o fabricante vai apresentar resultados de análises que confirmam a identidade e a estrutura daquele IFA, como o espectro de infravermelho, de ultravioleta, RMN, massas, e análise elementar.
Aqui também vai constar uma discussão sobre isomerismo, se esse for aplicável ao IFA, e outra propriedade muito importante, o polimorfismo.
O IFA pode se apresentar como amorfo ou como cristal, e podem existir diferentes cristais de um mesmo IFA, que chamamos de diferentes polimorfos. Polimorfos diferentes terão espectros de difração de raio X diferentes, e em alguns casos podem apresentar diferenças de solubilidade, e também de estabilidade - por isso essa é uma propriedade importante que tem o potencial de afetar o desempenho do medicamento. Caso diferentes polimorfos sejam descritos na literatura, o fabricante precisa discutir as diferentes formas e comprovar qual a forma que é produzida, e que ela se mantém estável e não se converte em outra forma durante o prazo de validade.
Depois começa o capítulo de impurezas.
As impurezas são divididas em orgânicas, inorgânicas e solventes residuais.
As impurezas orgânicas tem seu controle descrito no ICH Q3A, e a elas também é aplicável o ICH M7, o guia de controle de impurezas mutagênicas.
As impurezas orgânicas potenciais incluem qualquer composto orgânico que possa estar presente, que não seja o IFA em si, sejam de processo ou de degradação.
Caso haja uma monografia farmacopeica para o IFA, as impurezas descritas na monografia também devem ser discutidas, entendendo quais delas são de fato potenciais para a rota de síntese que é utilizada, e se o controle de todas elas é aplicável.
E para cada uma dessas impurezas deve ser apresentada a predição de mutagenicidade no DMF. Aquelas que forem potencialmente mutagênicas (classes 1, 2 ou 3) precisarão ter seus limites definidos com base no ICH M7, e as impurezas classe 4 ou 5 são consideradas não mutagênicas, e controladas com base no Q3A. Para saber mais sobre ICH M7, assista ao vídeo que temos aqui no canal sobre esse guia.
Apesar de ser necessário discutir todas as impurezas da rota, muitas não serão carreadas para o IFA final, então todas essas impurezas, sejam mutagênicas ou não, precisarão ter seu controle explicado no DMF, conforme estratégias do ICH Q11. Ela tem a eliminação justificada por meio do fator de purga? Existe algum controle em processo ou em intermediário? Ou ela é controlada na especificação do IFA?
Também é importante se atentar aqui que caso alguma impureza tenha um limite maior que o limite de qualificação descrito no ICH Q3A, vai ser necessário apresentar a qualificação dessa impureza, demonstrando que esse limite maior não traz nenhum risco de toxicidade.
Aqui também entra a avaliação do risco de nitrosaminas, sobre a qual também temos vídeos mais específicos aqui no canal.
Para os solventes residuais, o guia que vai definir seus limites aceitáveis é o ICH Q3C, que também divide eles em classes. Geralmente solventes classe 2 utilizados nas etapas finais precisarão ser controlados na especificação do IFA, mas aqueles usados em etapas iniciais podem ter seu controle isentado caso sejam apresentados resultados de lotes demonstrando que estão abaixo de 10% do limite aceitável. Solventes classe 3 podem ser controlados através do teste inespecífico de perda por secagem, caso esse teste conste na especificação do IFA com um limite de 0,5%.
Caso haja algum solvente classe 1 que possa ser contaminante dos solventes utilizados, este também deve ser controlado ou ter sua ausência justificada.
E por fim, também precisam estar descritas as impurezas inorgânicas dessa rota e como elas são controladas.
O guia que precisa ser aplicado aqui é o ICH Q3D, que traz limites para impurezas elementares.
Uma análise de risco precisa ser realizada conforme explicado no guia, e mais uma vez existe uma classificação para essas impurezas, que vai determinar se elas precisam ser consideradas mesmo que não sejam intencionalmente adicionadas, dependendo também da via de exposição. A análise de 3 lotes, se demonstrar resultados abaixo de 30% do limite aceitável, permite isentar o controle em rotina dessas impurezas elementares.
Outros elementos inorgânicos de baixa toxicidade como sódio, potássio, cloro, podem ser controlados através de métodos inespecíficos como resíduo de ignição ou cinzas sulfatadas.
O capítulo de impurezas é uma seção do DMF que mais comumente apresenta deficiências e para a qual é muito frequente observarmos exigências regulatórias. A segurança do IFA depende de um controle adequado de suas impurezas, e por isso é essencial que esse capítulo seja muito completo, bem explicado e alinhado com os guias internacionais.
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