O que é um DMF (drug master file)?

English version here:    • What is a DMF (drug master file)?  

Qualquer medicamento é na verdade uma combinação de excipientes com um ou mais IFAs (insumos farmacêuticos ativos), ou seja, o componente responsável pelo efeito terapêutico.

DMF significa Drug Master File, que significa Arquivo Mestre do Fármaco (ou do IFA) - é o documento principal que descreve a qualidade de um IFA específico.
Dependendo de onde a gente estiver, ele pode também ser chamado de ASMF (active substance master file), APIMF (active pharmaceutical ingredient master file), ou no Brasil, DIFA (dossiê do IFA).

O DMF é um documento indispensável para o desenvolvimento de um novo medicamento pela indústria farmacêutica, pois ele basicamente nos conta a história daquele IFA. Mas o que exatamente a gente espera encontrar em um DMF?
Quando a gente abrir o DMF, primeiro vamos descobrir a qual IFA de fato ele se refere - seu nome, estrutura química, número CAS, e algumas propriedades - essa é a seção de informações gerais.
Depois vamos descobrir onde ele é produzido, quem é o fabricante e qual é o endereço da fábrica.
E logo depois a gente vai se deparar com a rota de síntese que é utilizada por esse fabricante para produzir esse IFA - é uma síntese química? É por fermentação? Quais são as etapas e os materiais que são usados?
Esse processo de fabricação foi desenvolvido e validado pelo fabricante, e os dados dos 3 lotes de validação vão compor as informações do DMF.

Em seguida, o fabricante vai apresentar provas comprovando que de fato quando ele usa aquela rota, esse é o IFA que ele obtém, então geralmente você encontra espectros de infravermelho, de RMN, de massas e outros, comprovando a estrutura do IFA. Aqui também vamos encontrar informações sobre isomerismo e a forma polimórfica - essa é a seção de caracterização.

Mas essa rota de síntese pode gerar impurezas. Cada um dos compostos da rota, se não for bem eliminado, é uma impureza potencial. Além disso, outras impurezas podem ser formadas através da degradação do IFA, e tudo isso também será descrito no DMF, na seção de impurezas que vem a seguir. O fabricante precisa nos explicar nessa seção como que cada uma dessas impurezas é controlada. Existe algum controle em processo? Foi demonstrada a eliminação através do fator de purga? Ou será que ela é controlada na especificação do IFA?

E essa é a seção que vem em seguida - a especificação - ou seja, todos os testes que são realizados em rotina durante o controle de qualidade do IFA - para garantir que apenas lotes com a qualidade desejada sejam considerados aprovados. Aqui nós também vamos descobrir se esse IFA atende a alguma monografia farmacopeica - ou seja, se ele cumpre com certos padrões de qualidade.
Mas para o fabricante descobrir se um IFA cumpre com a especificação, ele precisa ter métodos analíticos, e ele tem que nos dizer quais são esses métodos.
Além disso, esses métodos precisam ser validados para mostrar que eles são adequados, e a gente também precisa ver alguns resultados de lotes testados com eles, demonstrando que de fato o IFA atende a essa especificação.
E nós vamos ver também uma justificativa para a especificação: por que esses testes foram escolhidos para o controle de qualidade desse IFA?

Depois disso, existe uma seção de padrões - aqui o fabricante precisa apresentar os certificados e quando aplicável também a caracterização de qualquer padrão que tiver sido utilizado nas validações analíticas - afinal nós precisamos ter certeza da identidade deles.

Agora, uma vez que o IFA é produzido, ele precisa ser embalado antes de ser comercializado. Na seção de embalagem nós vamos descobrir qual material de embalagem é utilizado, e por fim por quanto tempo o IFA vai poder ser armazenado quando estiver nesse material de embalagem, e em quais condições - isso fará parte da seção de estabilidade.

O DMF não só demonstra a qualidade de IFAs que já são ativamente produzidos e comercializados pelas empresas, como também será usado em submissões regulatórias quando se estiver solicitando a aprovação desse IFA para algum novo medicamento para o qual ele ainda não foi aprovado. Por isso, ele precisa atendar a guias do ICH que descrevem quais os requerimentos técnicos que precisam ser atendidos, e também tem que atender a outros requisitos regulatórios que sejam relevantes para o país onde será comercializado.
Um dos guias do ICH que geralmente é aplicado a DMFs é o M4Q, que descreve a organização da documentação e recomenda o formado chamado de CTD - common technical document.
O formato CTD não se aplica só ao IFA mas pode também ser aplicada à submissão regulatória inteira do medicamento, e inclui uma série de seções para que as informações possam ser encontradas com mais facilidade.
O DMF consiste em 7 seções, que nos próximos vídeos vamos explicar em mais detalhes, uma por uma.

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