O nosso objetivo aqui, é saber por quanto tempo o IFA poderá ser armazenado nas condições de temperatura e umidade às quais ele será submetido, utilizando a embalagem que foi descrita na seção anterior, considerando tanto o clima do país onde é fabricado, como de onde será utilizado na fabricação do medicamento.
Existem diferentes zonas climáticas no mundo, e a condição mais crítica deve ser considerada para os estudos de estabilidade.
Condições alternativas podem ser utilizadas, caso a cadeia de transporte seja controlada.
Existem diversos estudos que devem ser realizados para entender a estabilidade do IFA.
Estudo de degradação forçada: pode ser apresentado aqui ou como parte das validações analíticas. Um dos objetivos desse estudo é submeter o IFA a condições estressantes, para que em um curto período de tempo seja possível identificar quais condições levam à degradação do IFA - e consequentemente, quais condições queremos evitar durante sua vida útil.
Esse estudo inclui por exemplo a exposição à luz, ao calor, umidade, oxidação, e a condições hidrolíticas ácidas e básicas.
Para identificar se um IFA é sensível à luz, o guia do ICH Q1B deve ser seguido, o qual recomenda um teste de fotoestabilidade confirmatório, no qual o IFA deve ser exposto a 1.2 milhões de lux.h e 200 watt.hora de luz UV, e que levará à conclusão se o IFA é considerado fotossensível ou não.
Outro estudo é o de estabilidade acelerada, que vai nos permitir avaliar em 6 meses a estabilidade do IFA em condições um pouco mais extremas do que a normal, e a estabilidade de longa duração, que deve representar as condições reais de exposição do IFA durante sua validade.
As condições desses estudos dependem da zona climática - por exemplo, na zona Ivb, a acelerada é feita a 40C e 75% U.R. e longa a 30 C e 75% U.R.
A embalagem na qual o IFA deve ser acondicionado durante esses estudos deve ser representativa da embalagem comercial que foi descrita na seção 3.2.S.6.
Nesses dois estudos, o IFA armazenado nessas condições vai sendo testado ao longo do tempo para entender se ele ainda está passando nas especificações de qualidade. Aqui não é necessário aplicar todos os testes que são realizados na liberação do IFA, mas sim aqueles que podem ser impactados pela degradação do IFA.
Além disso, nós precisamos comprovar que os métodos de teor e impurezas que são utilizados nesses estudos são de fato considerados indicativos de estabilidade. E aqui entra o segundo objetivo do estudo de degradação forçada: demonstrar que a combinação dos métodos de teor e impurezas é capaz de separar e quantificar de forma específica o IFA e todas as impurezas de degradação que são esperadas.
Isso significa que se o IFA degrada e aumenta a formação de impurezas, os métodos tem que nos mostrar isso. Então nós não podemos ter coeluição do IFA com impurezas, o que mascararia essa degradação. Para isso deve ser demonstrada uma boa resolução entre os picos, bem como a pureza dos picos nos cromatogramas.
Por isso, nossa intenção no estudo de degradação forçada é justamente que haja a formação de impurezas, para podermos avaliar isso, mas não em uma quantidade exagerada - geralmente buscamos no máximo 10% de degradação, para evitar degradações secundárias que não seriam esperadas na vida real do IFA.
Também com esse objetivo, o ICH Q1B recomenda uma degradação forçada fotolítica, que em geral deve ser uma condição mais estressante que o teste confirmatório, por ter o objetivo de formar impurezas para demonstrar que o método é indicativo de estabilidade.
Uma deficiência que é comum é não haver degradação no estudo de degradação forçada por não estressarem o IFA o suficiente. Por exemplo o fabricante expor o IFA ao calor por apenas um dia, e concluir que o IFA é estável ao calor. O recomendável para buscar uma maior formação de impurezas nesse caso seria continuar a exposição por até 7 ou 10 dias, para então encerrar o estudo caso realmente não haja degradação.
Se o estudo de degradação forçada estiver ok demonstrando que os métodos usados são de fato indicativos de estabilidade, o estudo de longa duração associado com o acelerado vai permitir que o fabricante estabeleça um prazo de validade ou prazo de reteste para o IFA.
Essas conclusões dos estudos são apresentadas na primeira parte do capítulo de estabilidade, que consiste no resumo e conclusões da estabilidade.
Logo em seguida deve ser apresentado o protocolo e comprometimento da estabilidade de acompanhamento, que é um estudo que deve ser realizado após a aprovação do IFA, colocando um lote por ano em um novo estudo de longa duração;
E por fim a seção dos dados de estabilidade vai trazer todos os resultados dos estudos que nós apresentamos aqui:
- O estudo de fotoestabilidade
- O estudo de degradação forçada
- Os estudos de estabilidade acelerada e de longa duração - mesmo que estejam em andamento.
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